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中药有效成分与肠道菌群相互作用的研究进展(2)
http://www.sjzxhd.com 2016年5月15日 《中国中药杂志》2016年第10期
     传统中药在我国预防和治疗疾病已经有几千年历史,其绝大多数给药途径以口服为主。药物中的有效成分进入胃肠道后与肠道菌群相互作用,中药中很多有效成分必须经过肠道菌群代谢后才能被吸收而发挥药理作用[9]。参与肠肝循环的药物经肝脏解毒后其代谢物随胆汁分泌到肠道后,再次与肠道菌群接触,也可能再次被肠道菌群代谢转化[10]。因此,肠道菌群对中药的代谢转化具有非常重要的影响,例如增强有效成分的吸收,提高生物利用度,进而提高药效;甚至对中药有毒成分具有减毒或增毒的作用。同时中药能够保护胃肠道黏膜屏障功能,促进益生菌的繁殖,抑制有害菌的生长,对维持肠道微生态系统平衡起着关键作用。

    本文对肠道菌群的分类,肠道菌群失调与疾病的关系以及中药与肠道菌群的相互作用等方面进行了综述。

    1肠道菌群的分类

    近年来,越来越多的学者采用不同的技术手段对不同国家、遗传背景及生活习惯的人群肠道菌群组成进行了分析。研究发现,尽管人体肠道菌群的组成复杂,细菌种类超过上千种,但其中30~40种的优势细菌占到了全部细菌数目的99%[3]。人体肠道内已鉴定出的细菌共9个门,包括厚壁菌门Firmicutes,拟杆菌门Bacteroidetes,变形菌门Proteobacteria,放线菌门Actinobacteria,梭杆菌门Fusobacteria,疣微球菌门Verrucomicrobia,蓝细菌门Cyanobacteria等7个主要门[11],以及螺旋体门Spirochaeates和VadinBE97菌门[12]。肠道内98%以上的细菌属于厚壁菌门和拟杆菌门这2个最优势的门,而变形菌门、放线菌门、梭杆菌门和疣微球菌门数量及种类较为弱势[11]。此外,根据肠道菌群与宿主的不同关系,肠道菌群可分为以下3类:①与宿主共生的生理性细菌,也称共生菌、有益菌,如双歧杆菌、乳杆菌等;②与宿主共栖的条件致病菌,也称中性菌,如肠球菌、肠杆菌等;③病原菌,也称有害菌,如变形杆菌、假单胞菌和金黄色葡萄球菌等[13]。

    2肠道菌群失调与疾病的关系

    肠道菌群是肠道微生态系统的重要组成部分,人类在长期进化过程中与肠道菌群形成了互利共生的关系。一旦受到宿主自身及外界环境变化的影响,宿主与菌群之间的平衡状态就会被打破,导致肠道微生态系统失衡,机体的各方面功能出现紊乱,进而可能导致疾病。引起肠道菌群失调的因素多种多样,包括宿主基因型[14]、饮食[15]、年龄[16]、使用抗生素[17]、疾病状态及外来病菌等。近年来,越来越多的研究发现肠道菌群失调与很多疾病的发生和发展有着密切的关系,且发病部位不仅仅只限于肠道内部,甚至会波及全身(图1,表1)。目前在这方面取得了可喜的研究进展,但仍需进一步研究。

    3中药与肠道菌群的相互作用

    31肠道菌群对中药有效成分代谢及生物活性的影响

    肠道细菌在生长繁殖过程中能产生多种糖苷酶[33]、硝基还原酶[34]、偶氮还原酶[35]以及各种碳水化合物酶[36]等,这些酶参与中药多种成分的降解,其代谢途径主要以水解为主,氧化和还原为辅[37]。中药有效成分被肠道菌群产生的特定代谢酶代谢转化后生成新的活性代谢产物,进而对机体产生不同的生物学效应。

    311肠道菌群代谢中药有效成分,增强吸收,提高药效大黄和番泻叶中都含有蒽酮苷类化合物番泻苷,而番泻苷本身无泻下作用,口服后在小肠中几乎不被吸收,真正发挥泻下的活性成分是番泻苷元,这是由肠道内双歧杆菌分泌的βD葡萄糖苷酶水解生成番泻苷元后经小肠吸收才发挥泻下作用的,而且代谢产物大黄酸蒽酮的致泻作用最强[38](图2)。同样含有蒽酮骨架的葡萄糖苷化合物芦荟大黄素苷本身也没有泻下作用,研究发现人粪便中的细菌Eubacuteriuln sp BAR可水解芦荟大黄素苷的CC糖苷键,将其代谢为苷元芦荟大黄酸蒽酮,后者具有显著的泻下作用[39]。黄芩苷是黄芩的主要活性成分,大量研究证明其具有抗菌消炎、抗感染等药理作用。Trinh等[40]研究发现黄芩苷经人肠道菌群代谢后产物主要为去糖基化的黄芩素和甲基化苷元木蝴蝶素A,而且黄芩素和木蝴蝶素A通过抗组胺作用改善小鼠瘙痒反应的效果强于黄芩苷(图3)。人参中的皂苷类成分是其主要的活性成分,主要有抗炎、抗肿瘤、降血糖及降血脂等多种药理作用。研究表明人参皂苷类在体内难以吸收,在肝脏内基本不代谢,主要在肠道中降解。王毅等[41]通过离体和整体实验研究发现人参皂苷Rg1在人及大鼠的肠内细菌作用下均可被代谢,但沿不同的代谢途径进行代谢,血液中也主要以代谢物的形式存在,这可能是人参皂苷在体内发挥药效的真正生物活性成分(图4)。张卫东课题组从药用植物假马齿苋中分离得到一系列三萜皂苷类成分,药代动力学实验表明该类成分在体内也难吸收,生物利用度差,但体内外实验表明有很好的抗抑郁样活性,因此猜想肠道菌群可能在其中起到了关键作用。

    312肠道菌群对中药成分的减毒或增毒作用肠道菌群除了能够生物转化中药的有效成分,将其代谢为新的生物活性代谢产物外,还能对中药有毒成分产生减毒或增毒的作用。

    乌头碱是川乌、草乌、附子等药用植物中的主要有毒成分,具有消炎、止痛及抗肿瘤的药理作用,然而对中枢神经及心血管系统有明显的毒副作用[42]。赵宇峰等[43]首次利用软电离串联质谱技术研究了乌头碱在人肠内细菌中的生物转化规律。研究表明,乌头碱在肠内细菌代谢作用下脱酰基、甲基、羟基以及发生酯化反应产生新的单酯型、双酯型和脂类生物碱等多种毒性较弱的代谢产物(图5),而且脂类生物碱具有乌头碱同样的药理活性但其毒性明显低于乌头碱[44]。

    肠道菌群代谢中药某些成分甚至能够增加其毒性,一个典型的例子就是苦杏仁苷。苦杏仁苷是传统中药苦杏仁中的有效成分,现已广泛用于治疗哮喘、支气管炎、肺气肿、便秘等,也作为辅助性抗癌药物应用[4546]。然而,近年来不少有关苦杏仁苷中毒的病例报道[47]。动物实验表明,与正?诜辔缸楸冉,静脉注射组及经抗生素处理的灌胃组动物无显著毒性反应,而且血浆中氰化物的浓度也均低于正?诜辔缸閇48]。此外,苦杏仁苷注射给药后在大鼠体内主要以原型分布和排泄,而灌胃给药后以代谢产物野樱苷的形式分布,后者进一步脱糖基转化为苯乙腈,苯乙腈分解生成有毒物质氢氰酸HCN,引起毒性反应[4950](图6)。以上均说明肠道菌群是导致苦杏仁苷产生毒性的关键因素。 (祖先鹏 林璋 谢海胜 杨鸟 刘心如 张卫东)
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